大业四年(608年)，裴矩游说铁勒，让他们出兵攻打吐谷浑。吐谷浑大败，可汗伏允向隋朝遣使请降，并求取救兵。
隋炀帝命杨雄、宇文述率军迎接。伏允畏惧隋军，不敢投降，率部西迁。宇文述攻入吐谷浑境内，夺取曼头、赤水二城，掠夺大量人口。吐谷浑大举南迁，其原有领土东西四千里、南北二千里皆被隋朝占领。
大业五年(609年)，隋炀帝打算西巡河右。裴矩遣使游说高昌王麹伯雅与伊吾吐屯设等人，许以厚利，让他们派使者入朝。三月，炀帝西巡，到达燕支山。高昌王、伊吾设等人与西域二十七国国主亲自相迎，并佩金玉，披锦缎，焚香奏乐，歌舞喧哗，还让武威、张掖等郡百姓穿着盛装跟随观看，车马堵塞，绵延十余里，以显示中原的强盛。隋炀帝非常高兴，进封裴矩为银青光禄大夫。
大业六年(610年)，隋炀帝到达东都洛阳。裴矩以“蛮夷朝贡者多“为由，建议隋炀帝召集四方艺人，在洛阳端门街陈列百戏，让官员百姓盛装华服，任意观看。三市店肆还设置帷帐，大摆酒席，对蕃民盛情款待。蕃民嗟叹不已，都称中原是神仙之地。裴矩因此得到隋炀帝的赞赏，并协助薛世雄修筑伊吾城。
后来，裴矩又进献反间计，使射匮可汗进攻处罗可汗，处罗可汗只得随使者入朝。
可以说裴矩在西域的这段时间让大隋以最小代价掌握西域。
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